Otprilike jedan od 36 muškaraca nosi dvije kopije malene genske promjene u HFE genu, a upravo ta promjena može više nego udvostručiti rizik razvoja demencije, pokazuje nova analiza provedena na gotovo 12 200 ispitanika iz Australije i SAD-a.
Razumijevanje uloge pojedinih gena moglo bi u budućnosti pomoći u ranijem otkrivanju i prevenciji demencije kod osoba koje nose ovakve genetske varijante.
Gen za hemokromatozu inače pomaže tijelu da pravilno regulira razinu željeza, no njegova varijanta poznata kao H63D daleko je češća nego što se misli – nosi je čak jedna od tri osobe u obliku jedne kopije, dok jedan od 36 muškaraca ima obje kopije ove promjene.
H63D obično ne preopterećuje jetru kao što to može poznatija varijanta C282Y, ali laboratorijska istraživanja pokazuju da mutirani HFE može poremetiti stanične senzore željeza i omogućiti slobodnom željezu da pokrene štetne kemijske reakcije u tijelu.
Geni, željezo, mozak i pamćenje
Željezo je neophodno za život, ali i vrlo reaktivno – kada se počne nakupljati u mikrogliji, imunološkim stanicama mozga, može potaknuti oksidativni stres i upalu, dva procesa koji su usko povezani s razvojem Alzheimerove bolesti.
Znanstveni pregledi, temeljeni na ispitivanjima na životinjama i ljudima, ponavljaju isti uzorak: poremećaj ravnoteže željeza može potaknuti stvaranje reaktivnih kisikovih spojeva, oštetiti neurone i čak aktivirati feroptozu – specifičan oblik stanične smrti koji je sve više povezan s padom kognitivnih funkcija i demencijom, piše Earth.
Promjene u HFE genu ne povezuju se samo s demencijom – sve više dokaza ukazuje da su one povezane i s Parkinsonovom bolešću te bolestima motoričkih neurona, poput amiotrofične lateralne skleroze (ALS).
Studije su pokazale da su abnormalne razine željeza u regijama poput substantia nigra i motornog korteksa povezane s ranijim početkom i bržim napredovanjem ovih bolesti kod genetski predisponiranih osoba.
Što je otkrilo istraživanje ASPREE
Veliko australsko-američko istraživanje poznato kao ASPREE pratilo je 19 114 zdravih starijih osoba u prosjeku 6,4 godine, kako bi se proučio učinak male doze aspirina na zdravlje u starijoj dobi. No, osim toga, studija je postala pravi rudnik podataka za znanstvenike koji proučavaju starenje i genetiku.
Genomska analiza unutar ASPREE istraživanja je otkrila da muškarci s dvije kopije H63D imaju prilagođeni omjer rizika od 2,39 za incidenciju demencije, dok žene s istim genotipom nisu imale dodatni rizik.
“Muškarci koji nose dvije kopije ove genske varijante imaju više nego dvostruko veći rizik od demencije, dok kod žena isti genetski profil nije povećao rizik”, istaknuo je profesor John Olynyk s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Curtin, koji je suvodio istraživački projekt.
Zašto su ugroženi samo muškarci?
Odgovor se, čini se, krije u prirodnim mehanizmima regulacije željeza kod žena. Tijekom života, žene gube željezo kroz menstruaciju, trudnoće i niže razine feritina u srednjoj dobi, što može ublažiti štetan učinak H63D varijante. Zato su i komplikacije hemokromatoze kod žena često blaže i javljaju se kasnije nego kod muškaraca.
Zanimljivo je da su snimanja mozga pokazala kako žene koje ranije izgube menstruaciju (zbog menopauze ili drugih razloga) nakupljaju više željeza u dubokim dijelovima mozga. To dodatno podupire teoriju da je upravo cjelokupna životna izloženost željezu jedan od glavnih čimbenika koji kod muškaraca – koji nemaju prirodan "izlaz" za višak željeza – potiče oštećenja moždanih stanica i povećava rizik od demencije.
Tu su i spolni hormoni – posebice estrogen, koji ne samo da pomaže u regulaciji metabolizma željeza, već ima i protuupalno djelovanje koje može štititi neuronske mreže od oštećenja.
Analiza HFE gena već se rutinski koristi kad liječnici sumnjaju na preopterećenje željezom, no nova otkrića sugeriraju da bi šire testiranje kod starijih muškaraca moglo otkriti skriveni rizik za demenciju – čak i prije nego što se pojave prvi simptomi.
Identificiranje nositelja ove varijante nije skupo, a za razliku od mnogih drugih genetskih pokazatelja, ovo otkriće otvara konkretan put prema prevenciji – jer se odnosi na upravljanje željezom u tijelu i njegov upalni učinak na mozak
Što možete učiniti već danas?
Iako istraživanje nije pokazalo izravnu vezu između razine feritina u krvi i demencije, stručnjaci ističu da održavanje željeza unutar normalnih granica, suzbijanje kroničnih upala, redovita tjelesna aktivnost i prehrana temeljena na biljnim namirnicama mogu imati značajan pozitivan utjecaj na zdravlje mozga.
Posebno se ističe fizička aktivnost – prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, redovito kretanje može smanjiti rizik od demencije za čak 30 posto.
Liječnici također naglašavaju kontrolu krvnog tlaka, prestanak pušenja i društveni angažman, intervencije koje pomažu svakoj starijoj odrasloj osobi, bez obzira je li nositelj varijante ili ne.
Trenutni napori u prevenciji demencije često se oslanjaju na općenite savjete o načinu života ili dobne granice, ali ova varijanta sugerira potrebu za posebnim politikama probira, ovisno o spolu.
Ako muškarci s dvostrukim kopijama H63D doista nose dvostruki rizik, rano genetsko testiranje moglo bi ih usmjeriti prema ciljanim preventivnim mjerama – puno prije nego što se pojave prvi znakovi bolesti.
Muškarci, demencija i pogled u budućnost
Profesor Paul Lacaze s Monash sveučilišta nada se da će dublje razumijevanje načina na koji H63D varijanta utječe na moždane procese otvoriti vrata razvoju lijekova koji mogu blokirati štetne učinke, čak i ako samu gensku mutaciju nije moguće ukloniti.
Buduća istraživanja planiraju pratiti nositelje H63D varijante pomoću MRI snimanja željeza u mozgu i biomarkera u tjelesnim tekućinama, s ciljem ranog otkrivanja upalnih promjena koje prethode demenciji. Zatim će se testirati mogu li prehrambene prilagodbe, flebotomija (kontrolirano darivanje krvi) ili čak lijekovi koji sprječavaju feroptozu pomoći u zaustavljanju ili usporavanju procesa starenja mozga – i time otvoriti novu eru personalizirane prevencije demencije.
Genetika rijetko daje znanstvenicima tako uobičajen, spolno specifičan trag, a ovaj stiže na vrijeme za generaciju muškaraca koji sada ulaze u sedmo desetljeće života. Studija je objavljena u časopisu Neurology.
