Više od šest desetljeća metformin se smatra temeljnim lijekom u liječenju dijabetesa tipa 2. Svakodnevno ga uzimaju milijuni ljudi diljem svijeta, a liječnici ga često propisuju kao prvu terapiju nakon postavljanja dijagnoze. Iako je riječ o jednom od najistraživanijih lijekova, znanstvenici još uvijek otkrivaju nove detalje o tome kako zapravo djeluje.
Najnovija studija američkih istraživača sa Sveučilišta Northwestern sugerira da bi dosadašnje razumijevanje mehanizma djelovanja metformina moglo biti nepotpuno. Umjesto da glavni učinak ostvaruje u jetri, kako se desetljećima vjerovalo, lijek bi svoju ključnu ulogu mogao imati u crijevima. Rezultati istraživanja objavljeni su u uglednom znanstvenom časopisu Nature Metabolism i otvaraju mogućnost razvoja novih terapija koje ciljaju upravo probavni sustav.
Dijabetes tipa 2 jedna je od najraširenijih kroničnih bolesti današnjice. Karakterizira ga povišena razina glukoze u krvi zbog smanjene osjetljivosti stanica na inzulin ili nedovoljne proizvodnje tog hormona.
Prema procjenama međunarodnih zdravstvenih organizacija, broj oboljelih kontinuirano raste, ponajviše zbog starenja stanovništva, sjedilačkog načina života, pretilosti i nepravilne prehrane. Dugotrajno povišene vrijednosti šećera u krvi mogu dovesti do oštećenja krvnih žila, srca, bubrega, očiju i živčanog sustava.
Zbog svoje učinkovitosti, sigurnosti i povoljne cijene, metformin je već desetljećima prvi izbor u liječenju dijabetesa tipa 2. Osim što snižava glukozu u krvi, povezuje ga se i sa smanjenjem tjelesne težine, boljom osjetljivošću na inzulin te manjim rizikom od određenih kardiovaskularnih komplikacija.
Kako se dosad objašnjavalo djelovanje metformina?
Dugi niz godina prevladavalo je mišljenje da metformin najveći dio svog učinka ostvaruje u jetri. Smatralo se da lijek smanjuje proces glukoneogeneze, odnosno stvaranja nove glukoze iz drugih tvari, čime se smanjuje količina šećera koja iz jetre ulazi u krvotok.
Istodobno se znalo da lijek povećava osjetljivost tkiva na inzulin te djelomično utječe na iskorištavanje glukoze u mišićima. Međutim, pojedina opažanja godinama su upućivala na to da priča možda nije tako jednostavna.
Primjerice, mnogi pacijenti koji uzimaju metformin prijavljuju probavne tegobe poput nadutosti, proljeva ili nelagode u trbuhu. Znanstvenici su također primijetili da se velike količine lijeka nakupljaju upravo u crijevima, često u višim koncentracijama nego u drugim organima. To je potaknulo pitanje ima li probavni sustav mnogo važniju ulogu nego što se ranije pretpostavljalo.
Što je pokazalo novo istraživanje?
U novoj studiji istraživači su koristili genetski modificirane miševe kako bi precizno utvrdili u kojem tkivu metformin ostvaruje svoje najvažnije metaboličke učinke. Rezultati su pokazali da lijek usporava rad mitohondrija u stanicama koje oblažu tanko crijevo. Mitohondriji se često nazivaju ”elektranama stanice“ jer proizvode energiju potrebnu za gotovo sve stanične procese.
Kada metformin djelomično blokira jedan dio mitohondrijskog sustava poznat kao kompleks I, crijevne stanice moraju pronaći alternativni izvor energije. Tada počinju intenzivnije koristiti glukozu. Drugim riječima, crijeva postaju svojevrsni ”potrošač“ šećera koji uklanja glukozu iz krvotoka i koristi je za vlastite potrebe.
Voditelj istraživanja Navdeep Chandel istaknuo je da metformin praktički pomaže crijevima da preuzimaju glukozu iz krvi, čime se sprječava njezino nakupljanje u organizmu. Prema njegovim riječima, to dodatno potvrđuje da crijeva imaju mnogo važniju ulogu u regulaciji šećera u krvi nego što se dosad smatralo.
Crijeva kao metabolički organ
Tradicionalno se crijeva promatraju prvenstveno kao organ odgovoran za probavu i apsorpciju hranjivih tvari. Posljednjih desetak godina takav se pogled značajno promijenio.
Sve više istraživanja pokazuje da probavni sustav aktivno sudjeluje u regulaciji metabolizma, imunološkog sustava i hormonske ravnoteže. Crijeva proizvode brojne signalne molekule koje utječu na osjećaj gladi, lučenje inzulina, skladištenje masti i potrošnju energije.
Novo istraživanje dodatno podupire teoriju da su crijeva jedno od središnjih mjesta kontrole metabolizma glukoze. Ako se rezultati potvrde kod ljudi, moglo bi se pokazati da upravo taj organ predstavlja jednu od najvažnijih meta budućih lijekova protiv dijabetesa.
Uloga mitohondrija u kontroli šećera
Mitohondriji su sićušne strukture unutar stanica koje pretvaraju hranjive tvari u energiju. U normalnim okolnostima koriste kisik za učinkovitu proizvodnju energije kroz niz biokemijskih reakcija.
Metformin djelomično usporava taj proces. Kada proizvodnja energije postane manje učinkovita, stanice povećavaju razgradnju glukoze kako bi nadoknadile manjak energije. Upravo se to, prema novoj studiji, događa u crijevnim stanicama.
Zanimljivo je da sličan mehanizam nije potpuno nov. Već ranija istraživanja pokazala su da metformin povećava unos glukoze i ubrzava glikolizu – proces razgradnje šećera – u crijevnim stanicama. Novo istraživanje sada pruža jasnije objašnjenje zašto se to događa.
Posljednjih godina znanstvenici intenzivno proučavaju i utjecaj metformina na crijevni mikrobiom, odnosno zajednicu bakterija koje nastanjuju probavni sustav. Brojna istraživanja pokazala su da lijek može promijeniti sastav crijevnih mikroorganizama. Te promjene povezane su s boljom regulacijom šećera u krvi, smanjenjem upalnih procesa i povoljnijim metabolizmom.
Nedavna istraživanja pokazala su i da metformin može potaknuti prijenos glukoze iz krvotoka prema crijevima, gdje je zatim koriste bakterije probavnog sustava. Time se dodatno smanjuje količina šećera koja ostaje u cirkulaciji. Iako znanstvenici još uvijek raspravljaju o tome koliki je doprinos mikrobioma ukupnom učinku lijeka, sve je više dokaza da se dio njegovih koristi ostvaruje upravo kroz interakciju s crijevnim bakterijama.
Zašto su probavne nuspojave toliko česte?
Novo otkriće moglo bi pomoći i u objašnjenju najčešćih nuspojava metformina. Procjenjuje se da između 20 i 30 posto pacijenata tijekom terapije razvije određene probavne smetnje, osobito na početku liječenja. Najčešće se javljaju proljev, nadutost, grčevi i osjećaj nelagode u trbuhu.
Ako lijek djeluje upravo na stanice crijevne sluznice te mijenja njihov metabolizam i iskorištavanje glukoze, tada postaje razumljivije zašto se nuspojave najčešće pojavljuju upravo u probavnom sustavu. Mnogi istraživači smatraju da su terapijski učinci i nuspojave vjerojatno povezani s istim biološkim procesima.
Što ovo znači za buduće liječenje?
Stručnjaci smatraju da bi novo otkriće moglo imati značajne posljedice za razvoj lijekova protiv dijabetesa. Ako se potvrdi da je crijevni epitel glavno mjesto djelovanja metformina, buduće terapije mogle bi biti dizajnirane tako da ciljano djeluju na probavni sustav, uz manje sistemskih nuspojava.
Znanstvenici također ističu da bi isti mehanizam mogao objasniti djelovanje nekih drugih spojeva koji utječu na regulaciju glukoze. U istraživanju se navodi da sličan učinak pokazuju fenformin i berberin, prirodni spoj koji se često nalazi u dodacima prehrani namijenjenima kontroli šećera u krvi.
Znanost o metforminu posljednjih godina pokazuje koliko čak i dobro poznati lijekovi mogu skrivati neočekivane mehanizme djelovanja. Ono što se desetljećima smatralo prvenstveno lijekom koji djeluje na jetru sada se sve više promatra kao terapija koja koristi crijeva kao ključnog saveznika u regulaciji šećera u krvi.
Ako buduća istraživanja potvrde ove nalaze, crijeva bi mogla postati jedno od najvažnijih područja razvoja novih lijekova za dijabetes, ali i druge metaboličke bolesti povezane s poremećajem regulacije glukoze.
