Rijetki, ali ozbiljni poremećaji zgrušavanja krvi koji su se pojavljivali nakon određenih cjepiva protiv covida ili prirodnih infekcija adenovirusom godinama su predstavljali zagonetku za znanstvenike.
Međunarodni tim istraživača sa Sveučilišta McMaster (Kanada), Flinders (Australija) i Universitätsmedizin Greifswald (Njemačka) otkrio je zašto je vrlo mali broj ljudi razvio ozbiljne krvne ugruške nakon primjene pojedinih cjepiva protiv covida i nakon prirodne infekcije adenovirusom. Njihova otkrića ukazuju na neočekivanu pogrešku imunološkog sustava koji u rijetkim slučajevima napada pogrešnu molekulu.
Studija objavljena u časopisu New England Journal of Medicine opisuje kako tijelo ponekad može stvoriti štetna protutijela koja napadaju vlastite krvne proteine, što dovodi do sindroma VITT (trombocitopenija i tromboza izazvana cjepivom). Istraživači su pritom precizno identificirali virusnu komponentu koja, pod neuobičajenim okolnostima, može pokrenuti takav imunološki odgovor.
Znanstvenici su također opisali dosad nepoznat biološki mehanizam kojim se uobičajena obrana imunološkog sustava može pretvoriti u štetnu reakciju. Ovo otkriće moglo bi pomoći u boljem razumijevanju i drugih rijetkih nuspojava posredovanih protutijelima, koje mogu biti potaknute infekcijama, lijekovima ili čimbenicima iz okoliša.
"Ova studija pokazuje, s molekularnom preciznošću, kako normalan imunološki odgovor na adenovirus u iznimno rijetkim slučajevima može skrenuti u pogrešnom smjeru. Identificiranjem točnog virusnog proteina i specifične promjene u protutijelima koja uzrokuje takvu pogrešku, sada razumijemo ne samo što se događa kod VITT-a, nego i zašto", objašnjava Theodore Warkentin, korespondentni autor studije i profesor emeritus na Odsjeku za patologiju i molekularnu medicinu Sveučilišta McMaster.
"Uzbudljivo je to što sada možemo jasno identificirati određenu virusnu komponentu koju je moguće redizajnirati. To znači da buduća adenovirusna cjepiva mogu zadržati sve svoje prednosti, a pritom izbjeći rijetku imunološku pogrešku koja dovodi do VITT-a", dodaje.
Otkriće
Istraživači su utvrdili da se VITT može razviti nakon ponovljenog izlaganja adenovirusu – bilo kroz cijepljenje ili prirodnu infekciju – ali samo kod osoba koje nose određenu nasljednu varijantu gena za protutijela (IGLV3-21*02 ili *03). No, iako tu gensku varijantu ima čak do 60 posto populacije, ona sama ne može objasniti zašto je VITT toliko rijedak, pa znanstvenici zaključuju da je potreban još jedan vrlo neuobičajen čimbenik da bi se ova komplikacija razvila.
Proces započinje imunološkim odgovorom na adenovirusni protein zvan protein VII (pVII). Ovaj virusni protein vrlo nalikuje dijelu ljudskog krvnog proteina zvanog trombocitni faktor 4 (PF4). U iznimno rijetkim situacijama, dok imunološki sustav stvara protutijela protiv pVII, može nastati jedna mutacija u stanici koja proizvodi protutijela.
Ova mutacija, nazvana K31E, zamjenjuje jednu pozitivno nabijenu aminokiselinu negativno nabijenom. Iako se radi o promjeni samo jednog gradivnog elementa, ona je dovoljna da preusmjeri fokus protutijela s pVII na PF4. Kada se izmijenjeno protutijelo veže za PF4, aktivira trombocite, što dovodi do abnormalnog zgrušavanja i smanjenog broja trombocita – obilježja VITT-a.
Važno je to što su znanstvenici pronašli istu mutaciju K31E u svim protutijelima pacijenata s VITT-om koja su analizirali. Kada su u laboratoriju "vratili" mutaciju na izvorno stanje, štetna aktivnost zgrušavanja u potpunosti je nestala. Time je potvrđeno da je mutacija ključna za razvoj ovog stanja.
Kako bi razjasnili ovaj mehanizam, istraživači su koristili napredne laboratorijske tehnike: sekvencirali su protutijela pacijenata s VITT-om, analizirali njihovu strukturu masenom spektrometrijom te izrađivali inženjerski prilagođena protutijela kako bi promatrali njihove promjene i ponašanje. Nalazi su dodatno potvrđeni i na humaniziranom mišjem modelu – u ovim eksperimentima protutijela s mutacijom povezanu s VITT-om uzrokovala su zgrušavanje, dok „povratno mutirana“ protutijela to nisu činila.
"Mnogi znaju da mutacije u DNA mogu objasniti urođene anomalije ili nastanak raka, ali situacija u kojoj imunosna stanica, koja pod utjecajem virusa proizvodi potpuno očekivana protutijela, iznenada zbog jedne jedine specifične mutacije promijeni svoju reaktivnost i počne napadati vlastiti protein – to je doista spektakularno otkriće bez presedana u znanstvenoj literaturi", kaže Warkentin.
Zašto je to važno
Ovo otkriće odgovara na pet ključnih pitanja o trombocitopeniji i trombozi izazvanoj cjepivom (VITT):
- Zašto ga mogu potaknuti adenovirusna cjepiva – i prirodna infekcija adenovirusom
- Zašto je cilj PF4 (mimikrija između pVII i PF4)
- Zašto je VITT izuzetno rijedak (potrebna je specifična i slučajna mutacija kod predisponirane osobe)
- Zašto se učestalost razlikuje među populacijama (uključeni gen za protutijela češći je u osoba europskog podrijetla)
- Zašto su se mnogi slučajevi pojavili nakon prve doze cjepiva (riječ je o pojačavanju prethodno postojeće imunosti na pVII iz vrlo niskih početnih razina)
Jednako važno, ovo otkriće pruža i jasnu smjernicu za razvoj još sigurnijih cjepiva koja mogu zadržati sve prednosti adenovirusne tehnologije, a pritom izbjeći rijetke imunološke pogreške koje dovode do trombocitopenije i tromboze izazvane cjepivom.
