Proteini poput SMC3 i CTCF ne samo da organiziraju DNK - oni aktivno sprječavaju rak održavanjem petlji koje povezuju genske "prekidače" (pojačivače) s genima koje kontroliraju (promotore). Izgubite li čak i polovicu ovih proteina, petlje počinju nestajati, utišavajući ključne gene supresore tumora.

"Odavno znamo da mutacije potiču rak", rekao je Rivas. "Ali ovaj rad pokazuje da arhitektura – način na koji se DNK savija – može biti jednako važna. To je kao da izgubite nacrt za zgradu dok je gradnja u tijeku."

Koristeći analitiku utemeljenu na umjetnoj inteligenciji za interpretaciju ogromnih skupova podataka s Hi-C mapa, sekvenciranja RNK pojedinačnih stanica i epigenetičkih profila, tim je otkrio zapanjujući obrazac. Haploinsuficijencija (djelomični gubitak) SMC3 ili CTCF ne uništava cijelu strukturu genoma. Umjesto toga, nagriza petlje kratkog dometa pojačivača-promotora - ožičenje koje održava aktivnima gene tumor supresora poput Tet2, Kmt2d i Dusp4.

Bez ovih petlji, B-stanice usporavaju zbog previše ključnih odluka i ne uspijevaju sazreti u plazma stanice, stvarajući plodno tlo za malignost. Alati umjetne inteligencije pomogli su u integraciji ovih složenih slojeva podataka, otkrivajući kako se arhitektonske promjene odražavaju na ekspresiju gena i sudbinu stanica.

"Tu računalna biologija dolazi do izražaja. Umjetna inteligencija nam je omogućila da vidimo obrasce nevidljive ljudskom oku - kako gubitak samo jedne kopije gena mijenja cijeli 3D krajolik", dodao je Rivas.

Nalazi nisu samo teorijski. Pacijenti s difuznim limfomom velikih B-stanica (DLBCL) koji imaju nižu ekspresiju SMC3 prolaze lošije. To sugerira da bi arhitektura genoma mogla postati biomarker za prognozu - a možda i meta za terapiju. Umjesto ispravljanja mutacija, budući tretmani mogli bi imati za cilj vratiti pravilno stvaranje petlji ili oponašati njegove učinke.

Ovo istraživanje mijenja koncept biologije raka: ne radi se samo o genetskom kodu, već i o strukturi koja ga drži na okupu. Razumijevanjem arhitektonske supresije tumora, znanstvenici mogu istražiti terapije koje stabiliziraju strukturu genoma - potpuno novu granicu u onkologiji.

"Ulazimo u eru u kojoj bi liječenje raka moglo značiti popravak arhitekture, a ne samo popravljanje oštećenih gena", rekao je Rivas. 

Unutar stanica, kada DNK petlje nestanu, geni supresori tumora gube svoje "pojaseve za spašavanje" i rak pronalazi put unutra. Obnavljanje tih veza moglo bi biti ključ za održavanje stanica živima i uspješnima.

Hodgkinov i ne-Hodgkinov limfom Limfom – rak limfnih čvorova: Što je i kako se liječi?