Mogu li lijekovi za mršavljenje smanjiti rizik od raka? Miličević: To moramo istražiti
Mogu li novi lijekovi protiv debljine, osim što smanjuju tjelesnu težinu, smanjiti i rizik od nekih vrsta raka? Na to bi pitanje trebala odgovoriti buduća istraživanja, kaže dr. sc. Zvonko Miličević, jedan od stručnjaka koji su sudjelovali u razvoju nove generacije lijekova za šećernu bolest i debljinu.
Miličević je u razgovoru za Hinu rekao da je sudjelovao u pripremi projekta koji bi okupio 19 institucija iz Europe i SAD-a, s naglaskom na rak endometrija i rak dojke nakon menopauze. Projekt je već bio prijavljen za europsko financiranje, a planira se ponovno prijaviti.
”To nije dokazano. Mi to trebamo dokazati”, poručuje. Upozorava da epidemiološka povezanost debljine s nekim zloćudnim bolestima ne znači da je dokazano kako se njihov rizik smanjuje liječenjem novim lijekovima. Posebno snažnu povezanost ističe za rak endometrija, a među bolestima koje bi želio obuhvatiti istraživanjem spominje i rak jajnika.
Takva bi istraživanja, smatra, bila važna za Hrvatsku, koju opisuje kao zemlju snažno pogođenu ”pandemijom” pretilosti i povezanim bolestima.
Nakon prekida terapije kilogrami se najčešće vraćaju
Jedno od ključnih pitanja u liječenju debljine novom generacijom lijekova, poput semaglutida i tirzepatida, jest koliko dugo pacijenti trebaju uzimati terapiju i što se događa nakon njezina prekida.
Miličević kaže da su u kliničkim istraživanjima pacijente pratili i nakon prestanka liječenja te već nakon četiri tjedna bilježili ponovno povećanje tjelesne težine. Lijekovi utječu na osjećaj gladi i unos hrane, a s prestankom njihova djelovanja slabi i učinak na regulaciju apetita.
Dugotrajnija praćenja pokazuju da većina pacijenata postupno ponovno dobiva na težini. Neki uspijevaju održati postignutu težinu promjenama prehrane i tjelesnom aktivnošću, no prema njegovu kliničkom iskustvu mnogi se zbog ponovnog debljanja vraćaju lijekovima.
Znači li to da će liječenje morati biti doživotno? Miličević odgovara da za sve pacijente još nema jedinstvenog rješenja. Istražuje se može li se težina održavati manjom dozom, povremenim uzimanjem lijeka ili prelaskom na drugu terapiju.
Jedna je mogućnost snažniji injekcijski lijek za početni gubitak kilograma, a zatim oralni pripravak ili manje intenzivna terapija za održavanje rezultata. Pritom upozorava da svakodnevna tableta nije nužno jednostavnija od injekcije jednom tjedno. Redovitost uzimanja važna je za učinak, osobito kada pacijent liječenje sam plaća.
Genetika otežava održavanje tjelesne težine
Za Miličevića je razumijevanje biološke regulacije apetita jedna od najvažnijih promjena u pristupu debljini. Prema njegovoj procjeni, 70 do 80 posto sklonosti debljini povezano je s genetikom, a preostali dio sa životnim navikama, uključujući prehranu i tjelesnu aktivnost. Riječ je o složenom djelovanju velikog broja gena, što otežava razumijevanje uzroka debljine i razvoj novih načina liječenja.
”Genetika radi protiv vas”, kaže Miličević. Objašnjava da je organizam evolucijski prilagođen spremanju energije za razdoblja nestašice hrane, a u okolnostima njezine stalne dostupnosti takvi mehanizmi mogu pridonositi debljanju.
Zbog toga novi lijekovi ne djeluju samo na posljedicu povećanog unosa hrane, nego i na mehanizme gladi i sitosti. Miličević posebno naglašava da se debljina ne može svesti na pitanje osobne discipline i kretanja, premda su prehrana i tjelesna aktivnost i dalje važne u liječenju.
Od prvih hormonskih lijekova do retatrutida
Miličević je gotovo tri desetljeća radio u američkoj farmaceutskoj kompaniji Eli Lilly. Nakon povratka u Zagreb postao je voditelj Odjela za znanost, nastavu, projekte i klinička ispitivanja u Kliničkoj bolnici ”Sveti Duh”, gdje se bavi znanstvenim i kliničkim radom.
Podsjeća da su intenzivnija istraživanja hormona probavnog sustava započela još sedamdesetih godina prošlog stoljeća, ali su bila potrebna desetljeća da se te spoznaje pretoče u lijekove. Važan rani korak bilo je otkriće eksendina-4 u sjevernoameričkom gušteru poznatom kao gila monster, na temelju kojeg je razvijen jedan od prvih lijekova iz skupine agonista receptora GLP-1.
Od 2008. radio je na razvoju GLP-1 analoga dulaglutida, lijeka s produljenim djelovanjem koji se primjenjuje jednom tjedno. Od približno 2016. dio je istraživačkog tima koji radi na razvoju tirzepatida. Taj lijek istodobno djeluje na receptore dvaju hormona, GLP-1 i GIP, uključenih u regulaciju lučenja inzulina i apetita. Sudjelovao je u ranim fazama istraživanja, proučavanju mehanizama djelovanja te u dijelu postupaka registracije i razgovora s regulatornim agencijama u SAD-u i Europi.
Potom se uključio u razvoj retatrutida, pripadnika nove generacije multireceptorskih agonista. Riječ je o molekuli koja djeluje na receptore triju hormona – GLP-1, GIP-a i glukagona. Lijek je u kasnoj fazi razvoja, a dosadašnji rezultati upućuju na obećavajuću učinkovitost u liječenju metaboličkih bolesti i pridruženih stanja.
Znanstvenici su pretpostavljali da bi djelovanje na receptor glukagona moglo povećati potrošnju energije, no Miličević kaže da dosadašnja ispitivanja nisu nedvojbeno potvrdila takvo objašnjenje. Kod novih lijekova velik dio učinka na težinu i dalje je povezan sa smanjenjem apetita.
U razvoju su i druge kombinacije, uključujući pripravke koji djeluju na četiri receptora. Miličević očekuje širenje mogućnosti liječenja, ali naglašava da učinkovitost novih molekula treba potvrditi kliničkim istraživanjima.
Mučnina, žučni kamenci i dugoročna sigurnost
Najčešće nuspojave novih lijekova su mučnina, povraćanje, proljev, zatvor i bolovi u trbuhu. Povezane su s djelovanjem lijekova na pokretljivost probavnog sustava, a prema Miličevićevu iskustvu kod većine pacijenata koji ih imaju slabe tijekom prvih šest do deset tjedana.
Manji dio pacijenata ima dugotrajnije tegobe, a neki moraju prekinuti liječenje. Zato se doza postupno povećava, uz liječničko praćenje i prilagodbu u granicama odobrenih uputa.
Miličević posebnu pozornost posvećuje žučnim kamencima i mogućim komplikacijama žučnog sustava. U razgovoru je opisao i dugogodišnji rad na procjeni sigurnosti lijekova, uključujući pitanja bolesti gušterače te upozorenja koja proizlaze iz pokusa na životinjama.
Službene informacije o pojedinim lijekovima upozoravaju i na mogućnost akutnog pankreatitisa. Stoga je važno razlikovati Miličevićevu procjenu rezultata istraživanja od regulatornih upozorenja te za svakog pacijenta procijeniti koristi i rizike.
Velike studije koje prate kardiovaskularne ishode i druge komplikacije već su pokazale koristi pojedinih lijekova u određenim skupinama bolesnika. Proučavaju se i učinci u kroničnoj bubrežnoj bolesti, zbog čega se liječenje sve više promatra u širem kontekstu metaboličkog zdravlja.
Cijena ostaje prepreka
Za mnoge pacijente dostupnost terapije ograničava visoka cijena. Miličević kaže da osobe koje lijekove uzimaju zbog debljine u Hrvatskoj često same snose trošak, pa su dugoročna održivost liječenja i redovito uzimanje terapije važni koliko i početni rezultat.
Vjeruje da bi veća konkurencija, dostupnost generičkih oblika prve i druge generacije tih lijekova te razvoj oralnih pripravaka i novih molekula mogli otvoriti prostor za povoljnije mogućnosti liječenja čestih metaboličkih bolesti.
Jedna od ideja jest snažniji lijek na početku liječenja i pristupačnija terapija za održavanje težine, no takve strategije još treba ispitati.
Na kraju upozorava da razvoj lijekova traži velika ulaganja, ali da interese industrije treba uskladiti s potrebama oboljelih.
”Moramo naći ravnotežu između potrebe za kontinuiranim napretkom i osiguravanja financijske potpore za istraživanja, bez koje nije moguće osigurati uvjete za razvoj još učinkovitijih lijekova”, poručuje Miličević.