EMA uvodi nove mjere opreza za hormonske kontraceptive - u Hrvatskoj su tri takva lijeka
Europska agencija za lijekove (EMA) početkom srpnja preporučila je nove mjere opreza za hormonske kontraceptive koji sadrže dezogestrel i etonogestrel zbog rijetkog rizika od razvoja meningeoma, najčešćeg tumora moždanih ovojnica. U Hrvatskoj su registrirana tri takva lijeka, a njihove će upute biti dopunjeni novim upozorenjima i kontraindikacijama.
Preporuka je donesena nakon desetljeća istraživanja, kliničkih opažanja i velikih epidemioloških studija koje su pokazale da pojedini sintetski progestageni mogu biti povezani s povećanim rizikom od razvoja meningeoma kod dijela žena.
Istodobno, EMA naglašava da nema razloga za nepotrebnu zabrinutost. Rizik je nizak, a koristi hormonske kontracepcije za većinu žena znatno nadmašuju moguće štetne učinke. Procjenjuje se da se tijekom dugotrajne primjene dezogestrela javlja približno jedan dodatni slučaj meningeoma na oko 67.300 korisnica. Cilj novih upozorenja nije obeshrabriti primjenu hormonske kontracepcije, nego omogućiti liječnicima i pacijenticama donošenje odluka na temelju najnovijih znanstvenih dokaza.
Sve je počelo neobičnim pitanjem
Priča o povezanosti hormona i meningeoma nije započela u laboratoriju, nego u neurokirurškim i neurološkim ambulantama. Liječnici su još prije nekoliko desetljeća primijetili da žene od meningeoma obolijevaju dva do tri puta češće nego muškarci. Budući da se ta razlika nije mogla objasniti genetikom, načinom života ili okolišnim čimbenicima, počela se nametati pretpostavka da bi spolni hormoni mogli imati određenu ulogu u rastu ovih tumora.
Dodatni poticaj istraživanjima bila su opažanja da pojedini meningeomi tijekom trudnoće, kada su razine progesterona prirodno vrlo visoke, mogu rasti brže nego inače, dok se nakon poroda njihov rast kod nekih žena ponovno usporava. Takva opažanja nisu dokazivala uzročnu povezanost, ali su bila dovoljno uvjerljiva da potaknu opsežna istraživanja koja su tijekom sljedećih desetljeća postupno rasvijetlila odnos između pojedinih hormona i meningeoma.
Što je meningeom
Meningeom je tumor koji nastaje iz moždanih ovojnica – tankih membrana koje okružuju i štite mozak i leđnu moždinu. U oko 80 do 90 posto slučajeva riječ je o dobroćudnom tumoru koji raste polako, često godinama, pa mnogi bolesnici dugo nemaju nikakvih simptoma. Zahvaljujući sve češćoj primjeni magnetske rezonancije i kompjutorizirane tomografije, danas se mnogi meningeomi otkrivaju slučajno, tijekom pretraga učinjenih zbog sasvim drugih zdravstvenih tegoba.
Iako su najčešće dobroćudni, njihov položaj može predstavljati ozbiljan problem. Rastom mogu pritiskati okolno moždano tkivo, krvne žile ili živce pa se simptomi razlikuju ovisno o mjestu na kojem se nalaze. Najčešće se javljaju glavobolje koje se postupno pogoršavaju, poremećaji vida ili sluha, dvoslike, epileptički napadaji, slabost ruke ili noge te smetnje pamćenja i koncentracije. Upravo zbog sporog razvoja prvi znakovi bolesti često ostanu neprepoznati ili se pripisuju drugim neurološkim tegobama.
Prema podacima američkog Central Brain Tumor Registryja (CBTRUS), meningeomi čine gotovo 40 posto svih primarnih tumora središnjeg živčanog sustava u odraslih i najčešći su tumori moždanih ovojnica. Njihova učestalost raste s dobi, osobito nakon 50. godine života, a žene obolijevaju znatno češće od muškaraca.
Progesteronski receptori kao trag
Jedan od ključnih pomaka u razumijevanju meningeoma dogodio se još tijekom 1980-ih, kada su patolozi počeli analizirati tkivo tumora uklonjenih tijekom operacija. Otkrili su da velik broj meningeoma sadrži receptore za progesteron – bjelančevine koje omogućuju stanicama da reagiraju na taj hormon.
To, međutim, nije značilo da progesteron uzrokuje nastanak tumora. Znanstvenici su pretpostavili da bi hormoni mogli potaknuti rast meningeoma koji već postoji, ali je toliko malen da ne izaziva simptome niti se može otkriti. Tu je razliku važno naglasiti jer aktualna istraživanja ne pokazuju da hormonska kontracepcija stvara meningeome, nego da bi kod manjeg broja predisponiranih žena pojedini sintetski progestageni mogli ubrzati rast već postojećih tumora.
Dodatnu težinu toj pretpostavci dala su klinička opažanja prema kojima su se neki meningeomi nakon prekida terapije određenim progestagenima prestali povećavati ili su se čak djelomično smanjili. Iako takvi slučajevi sami po sebi nisu mogli dokazati uzročno-posljedičnu vezu, bili su dovoljan poticaj za velika epidemiološka istraživanja.
Francuska studija dala čvrste dokaze
Odgovor je stigao ove godine iz Francuske. Znanstvenici su iskoristili nacionalnu bazu zdravstvenih podataka SNDS, koja obuhvaća gotovo cjelokupno francusko stanovništvo i omogućuje povezivanje podataka o propisanim lijekovima s bolničkim liječenjem i operacijama.
U istraživanju, objavljenom u časopisu The BMJ, analizirani su podaci 8391 žene operirane zbog intrakranijalnog meningeoma između 2020. i 2023. godine. Svakoj oboljeloj pridruženo je deset žena iste dobi i mjesta stanovanja koje nisu imale meningeom, pa je kontrolnu skupinu činilo gotovo 84.000 žena.
Rezultati su pokazali da kratkotrajna primjena dezogestrela nije bila povezana s povećanim rizikom. Povezanost se pojavila tek kod žena koje su lijek primjenjivale dulje od pet godina, a rizik je bio izraženiji nakon sedam godina neprekidne primjene. To upućuje na zaključak da je trajanje izloženosti važnije od same primjene lijeka.
Jednako je važan i drugi nalaz. Istraživanje nije pokazalo povećani rizik kod žena koje su koristile levonorgestrel, jedan od najčešće primjenjivanih progestagena u hormonskoj kontracepciji. Time je dodatno potvrđeno da se sigurnosni signal odnosi na pojedine djelatne tvari, a ne na hormonsku kontracepciju općenito.
Autori su uočili još jednu zanimljivu pojavu. Kod žena koje su prestale uzimati dezogestrel više od godinu dana prije postavljanja dijagnoze meningeoma povećani rizik više nije bio prisutan. Iako to ne dokazuje da se tumor nakon prekida terapije povlači, rezultat podupire pretpostavku da uklanjanje hormonskog podražaja može smanjiti mogućnost daljnjeg rasta hormonski osjetljivih meningeoma.
Zašto se preporuke EMA-e odnose i na etonogestrel
Francuska studija proučavala je dezogestrel, ali ne i etonogestrel. Zbog toga se nakon objave rezultata postavilo pitanje zašto je Europska agencija za lijekove nove mjere opreza proširila i na lijekove koji sadrže etonogestrel.
Prema obrazloženju Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC), odluka nije donesena samo na temelju francuskog istraživanja, nego nakon procjene svih raspoloživih sigurnosnih podataka, uključujući farmakološku povezanost tih djelatnih tvari i dosadašnja saznanja o drugim progestagenima za koje je već potvrđena povezanost s meningeomom.
Zbog toga EMA preporučuje da se lijekovi koji sadrže dezogestrel ili etonogestrel ne primjenjuju kod žena koje imaju ili su u prošlosti imale meningeom, a ako se tumor dijagnosticira tijekom liječenja, terapiju treba prekinuti i razmotriti druge mogućnosti kontracepcije.
Ne odnosi se na sve hormonske kontraceptive
Nakon objave novih preporuka dio žena mogao bi steći dojam da hormonska kontracepcija općenito nije sigurna. Međutim, takav bi zaključak bio pogrešan. Hormonska kontracepcija nije jedan lijek, nego skupina pripravaka koji se razlikuju po vrsti hormona, dozi i načinu primjene. Zbog toga regulatorne agencije svaku djelatnu tvar procjenjuju zasebno.
Posljednjih godina upravo je takav pristup doveo do postupnog uvođenja upozorenja za pojedine sintetske progestagene. Najprije su ograničenja uvedena za ciproteron-acetat, zatim za nomegestrol-acetat i klormadinon-acetat, a sada i za lijekove koji sadrže dezogestrel. Nakon procjene svih raspoloživih sigurnosnih podataka EMA je iste mjere opreza preporučila i za lijekove s etonogestrelom.
Istodobno, za brojne druge hormonske kontraceptive takva povezanost nije potvrđena. Primjerice, veliko francusko istraživanje nije pokazalo povećani rizik kod žena koje su koristile levonorgestrel, jedan od najčešće primjenjivanih progestagena u hormonskoj kontracepciji.
Upravo zato stručnjaci naglašavaju da se rezultati novih istraživanja ne mogu primijeniti na sve hormonske kontraceptive, nego isključivo na one djelatne tvari za koje postoje odgovarajući znanstveni dokazi.
Što preporuke znače za žene u Hrvatskoj
Prema podacima Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED), u Hrvatskoj su registrirana tri lijeka na koja se odnose nove preporuke EMA-e:
– Novynette filmom obložene tablete koje sadrže etinilestradiol i dezogestrel;
– Airing, vaginalni prsten koji sadrži etonogestrel i etinilestradiol;
– Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra, također vaginalni prsten s etonogestrelom i etinilestradiolom.
Njihove će upute o lijeku i sažeci opisa svojstava biti dopunjeni informacijama.
EMA pritom naglašava da žene ne bi trebale samostalno prekidati hormonsku kontracepciju. O eventualnoj promjeni terapije potrebno je razgovarati s ginekologom, koji će uzeti u obzir dob, zdravstveno stanje, trajanje primjene lijeka, druge čimbenike rizika te potrebu za kontracepcijom.
Simptomi na koje treba obratiti pozornost
– nove ili sve jače glavobolje
– promjene vida ili dvoslike
– gubitak sluha ili zujanje u ušima
– gubitak osjeta mirisa
– epileptički napadaji
– slabost ruke ili noge
– smetnje pamćenja ili druge neurološke tegobe
Pojava jednog od ovih simptoma ne znači da osoba ima meningeom, ali zahtijeva liječničku procjenu.